持続感染して慢性肝炎、ひいては肝硬変から肝細胞癌をも引き起こす肝炎ウイルスは二種類あります。それぞれB型肝炎ウイルス（hepatitis B virus [HBV]）とC型肝炎ウイルス（hepatitis C virus [HCV]）と呼ばれています。他にD型肝炎ウイルス（hepatitis D virus [HDV]）もありますが、HBVが共感染していないと増殖できない不完全ウイルスで、世界でも限られた地域に分布し、日本では極めて稀です。感染症ですから、医療対策としては予防が最も効果的です。HBVには予防ワクチンがありますが、HCVのワクチンは未だ開発されていません。しかし、不特定多数との無防備な性交渉と静脈性違法薬剤（麻薬）の同じ注射器と針を使った打ち回しなどの危険行為を避ければ、HBVとHCVの感染機会はゼロに近いと考えていいでしょう。HBVには母児感染の経路がありますが、これも殆どの例で予防できます。

　しかし、既にHBVあるいはHCVに持続感染している日本人がそれぞれ150万人から200万人位はいる、と推定されています。肝炎ウイルス感染は血液検査で簡単に診断できますから、先ずは感染の有無が分かっていない全国民の中に隠れているHBV感染者とHCV感染者を発見して、必要に応じて治療を行うことが、最も有効な肝炎対策になります。それによって肝硬変・肝細胞癌への進行を防げる筈です。日本のウイルス肝炎対策は改善を続け、診断と治療方法の進歩につれて世界で最も優れたレベルに到達しています。しかし、どういう訳かその医療制度を利用している国民の割合が低いのです。日本人が世界の中で、いかに恵まれているかが理解されれば、高い医療水準を利用する人が増える筈です。B型肝炎は、アジア諸国の現状との比較を中心として、C型肝炎についてはこれから増加するであろう高齢者のC型肝炎治療に絞って、有難い日本の現状を味わってみたいと思います。

アジア諸国のHBV感染の現状

世界人口68億人の5％に相当する約３億５千万人がHBVに持続感染している、と推定されています。HBVの世界分布は、地域によって大きく違います(図１）。HBV感染者はアジア・大洋州で一番多く約２億５千万人いて、全感染者の約70％に相当します。アフリカ・中東の7千5百万人（21％）と合わせると、全世界のHBV感染者の90％以上がアジアとアフリカ近辺に局在していることになります。世界中のHBV感染率を調べて感染者数を計算することは極めて困難ですから、これらの数字はあくまでも概算であることをご了承ください。

人口が多い順に並べて、上から25位までの国々の中で、11ヶ国（44％）もがアジアにあります。合計すると約34億人となり、世界人口の半分がアジア人です。2005年当時の推測と概算ですが、アジアのこれら11ヶ国のHBV感染頻度と感染者は表１のようになります。人口の多い中国とインドでは、それぞれ1億人以上と5千万人近くのHBV感染者がいます。続いてインドネシア、パキスタン、バングラデシュとベトナムにも千万人以上かそれに近い感染者がいますので、HBVが起こす肝障害が大きな問題となります。他のアジア諸国と比べると日本のHBV感染率は一番低く1.4％です。

アジア諸国の肝癌罹患率

　全ての悪性腫瘍の中で肝癌は4番目に頻度が高く、年間に100万人が死亡すると推定されています。原発性肝癌には肝細胞を母体とする肝細胞癌と、胆管上皮から発生する胆管癌がありますが、圧倒的多数を占める肝細胞癌を肝癌と総称することにします。肝癌の三大病因はHBV、HCVとアルコールで、他に原因不明の潜因性（cryptogenic）があります。従ってHBVの感染率が高いアジアで肝癌が多発するのは、当然と云えます。GLOBOSCAN（http://www-dep.iarc.fr/）は、世界保健機構（WHO）が支援する国際癌調査機関で、種々悪性腫瘍の国別・男女別罹患率（incidenceで一定期間 [通常は一年間] に疾患が発症する割合）を掲載しています。最新の掲載は2002年版ですが、それ以前に2～5年さかのぼる調査結果に基づいています。その上、国によっては調査が困難な状況もあるでしょう。しかし、一定の基準にもとづいた比較を可能とする、唯一のデータ・ベースとなっています。地域別の男性肝癌罹患率を高い順に並べてみました（図２）。世界の平均は10万人当たり年間15.8人で、女性での5.8人の約３倍の頻度となります。中国、日本と韓国を含む東アジアの男性肝癌罹患率は36.9人で、図抜けて高い頻度です。インドネシア、ベトナム、フィリピン、タイとミャンマーを含む東南アジアも18.3人で、世界平均の15.8人を上回っています。これと対照的に、インド、パキスタンとバングラデシュを含む南アジアの肝癌罹患率は、世界最低の2.6人に過ぎません。このためにアジアを一括りにはできないようなのです。

肝癌早期発見と治療の温度差

　人口が上位25位までのアジア11ヶ国（表１）の男性・年間10万人当たり肝癌罹患率を地域別に並べてみました（図3）。殆どのアジア諸国でHBV持続感染が肝癌の最大原因となるでしょうけれども、韓国の47.1人とバングラデシュの1.3人の肝癌発症率には実に36倍も開きがあります。一方11ヶ国のHBV感染率には9.3倍の差しかないのです（表１）。アジアの国々で、HBV感染者の肝癌罹患率に桁違いの差があるようです。その理由が何であるのか分かりませんが、これと経済の差によって、肝癌と取り組む姿勢が国によって大きく違ってきます。肝癌発症リスクが高いHBV感染者では定期的な血清中腫瘍マーカーと超音波画像診断による早期発見が、先進国の常識となっています。しかし、国内総生産（GDP）が5万円のインドで肝癌を1例発見するのに22万円もかかります。肝癌罹患率が低いこともあって、早期発見の対費用効果は低い、と結論されています。やむを得ず肝癌の診断は、病変が進行してからの自覚症状によって下されています。体重減少、腹痛と食欲不振が診断基準となって、この中の一つがあれば感度（症状があれば肝癌である確率）73%、特異度（症状がなければ肝癌でない確率）79%で肝癌を診断できます。診断時すでに進行癌なので治療効果は低く、生命予後は無治療で7ヶ月、治療しても16ヶ月に過ぎません。保険制度がないので、殆どの肝癌患者は治療を受けられないのが現状です。バングラデシュのGDPは3万円ですが、肝癌の根治療法として最も好まれているラジオ波焼灼療法には12万円もの費用がかかります。この国も保険制度は皆無で、全額が患者負担になります。このため肝癌が発症すれば治療は非現実的ですが、罹患率が極めて低いので実害は押えられているのでしょう。振り返って日本では、HBV感染者を探して肝炎患者には定期的に肝癌の監視（サーベイランス）が行われています。その結果直径2センチ以下の早期癌を発見することができて、ラジオ波焼灼による根治療法ができます。そのお陰で生命予後は平均10年以上もありますので、アジアの中で日本のB型肝炎患者の方々が、如何に恵まれているかを実感できます。

アジア諸国のB型肝炎医療実施の格差

HBV持続感染に伴う肝癌の発症は、B型肝炎を早期発見し抗ウイルス療法（インターフェロンと核酸類似体）で治療することによって予防できます。HBVの増殖を抑え、血中のHBV DNAを低い値に保っておくと、肝癌が発症する危険が低いのです。抗ウイルス療法の適応があるB型慢性肝炎患者がアジアにどの位いて、そのうち何人（%）が実際に治療を受けられるか、の現状を知っておく必要があります（図４）。日本の肝炎医療がどれほど充実しているかがお分かり頂けると思います。悲しいことに、日本以外は多くのアジア諸国で治療実施率が1％以下に止まっています。その原因は国内総生産（GDP）の違いと、国によってGDPを遥かに超える抗ウイルス療法の法外に高い年間（あるいは1クールの）治療費にあります。

受診料と検査費用を度外視しての話ですが、アジアではラミブジンの年間医療費だけがGDPの範囲内に止まっています。その意味で、現実性がある抗ウイルス療法としてはラミブジンしか考えられないのですが、これにも問題点があります。薬価に極端な国別の違いがあって、一般化はとても望めない状況なのです（図５）。アジア発展途上国のB型慢性肝炎が、二極化している構造が見て取れます。治療は1%以下のごく限られた富裕層に限定され、残りのほぼ全員は取り残されています。従って「アジアではワクチン予防がB型肝炎対策の先決」と提唱されているのが実情なのでしょう。しかし果たしてこれがアジアでの対HBV医療行政が歩むべき、正しい道なのでしょうか？

予測される高齢HCV感染者の大幅な増加

　先進国では世界規模で国民に高齢化の波が押し寄せ、それに伴う将来の医療負担の激増が予想されています。加齢は、生まれてから死に至るまで連続する生理的な現象です。従って、何歳からを高齢（elderly）と定義するかは困難であり、また微妙な問題ではありますが、世界保健機構（WHO）では「65歳以上を高齢とする」と定められているようです。HCVは、世界人口の2.6%に相当する1億7千万人に持続感染している、と推測されています。1990年以来、献血・血液のHCV抗体スクリーニングが開始され、更に使い捨て注射器・注射針の普及に伴って、最大の感染経路が阻止されました。その結果、新規HCV感染は激減してますが、広範な過去の感染伝搬の遺産として、なお数多くの持続感染者が残されています。65歳以上の“高齢”HCV感染者が今後どのような推移をとって、如何なる規模に膨張するかを予見できれば、医療対策を講じる手がかりとなるでしょう。国民の年齢別HCV抗体頻度が調査されている日本と北米でのみ、この予測が可能となります。きりの良いところで、2010年の高齢HCV感染者を推測してみます。日本で48万人、北米では78万人となり、それぞれ全感染者の54%と22%に相当する、と計算することができます（図６）。この推計は、HCV抗体陽性者に基づいていますので、実際にはその4分の3だけがHCV RNA陽性で、HCVに感染しています。従って、持続感染者はそのぶん少なくなります。また、献血者が調査対象ですので、全国民を平等に反映していません。献血者は国民の鑑となる選良で、HCV感染率は一般よりは少ないと思われます。北米の調査でも危険集団に属する収監者と住所不定者は対象外です。しかし現実的には、高齢HCV感染者数を推測する上で、唯一の根拠となります。この結果から、日本で将来65歳以上の高齢者のC型肝炎患者が大半を占めることが予測できます。

高齢者C型慢性肝炎治療の実態

　HCV感染者のインターフェロン（IFN）治療は、高齢者が若年者より応答が悪いことが常識となっていました。現在、定番となっている高分子包埋・効果持続性Peg-（ペグ）IFNとリバビリン併用療法も、65歳以上の高齢者では貧血などの副作用の頻度が高いために治療を避ける傾向がありました。実際に高齢者では、若年者よりIFN治療応答率が低いのでしょうか？　年齢区分がまちまちですが、年齢別に応答を比較した結果がいくつかあります。「治療終了後6ヶ月以降の血中HCV RNA陰性」によって評価される、年齢別の持続性ウイルス応答は、真っ二つに分かれます（表２）。高齢者の応答は若年者より約20%劣るという報告と（表２の１から３）、高齢者と若年者の応答はほぼ同等であるとする報告です(表２の４と５)。近い将来に高齢HCV感染者が激増し、それに伴って肝硬変患者と肝細胞癌患者も増加することが目に見えています。50歳以上のC型肝炎患者では輸血による遺伝子型（ゲノタイプ）1のHCVに感染している可能性が高く、線維化の進行速度が速いでしょう。原因として、酸化ストレスなど線維化促進性・環境因子の蓄積と加齢にともなう肝血流量の減少、解毒機能の低下が含まれます。免疫機能低下による血中ウイルス量の増加も、肝病変の悪化に加担するでしょう。高齢C型肝炎患者の治療が必要であることは分かり切っているので、反対する医療従事者はいないでしょう。治療すべきか迷う状況で、最終決断は肝線維化の程度によって決まります。線維化の徴候が見られ、しかも応答不良が予測される一定以上の線維化進行がない患者が、治療対象となります。侵襲が少ない血液・画像診断と機械的な弾力性の測定が、線維化の診断方法として開発されてきました。しかし今でもまだ肝生検による肝組織の病理診断が、線維化の有無と程度を決める黄金基準（gold standard）となっています。

　肝生検は、僅かとはいえ危険を伴います。高齢者が若年者と比べて平均余命が短い事実も、治療適応の判断基準になるでしょう。老年性貧血のために、リバビリンの副作用である溶血性貧血の頻度が高くなります。加齢に伴い、高血圧、心疾患あるいは糖尿病など、余病の有病率が高まることもC型肝炎の治療実施を妨げています。ですから高齢C型肝炎患者の治療適応の基準は、若年患者よりは厳しくならざるを得ないでしょう。医療現場で高齢C型肝炎患者はどの程度治療を受けているのでしょうか？　1999年12月から2000年12月までの間に、全米の退役軍人医療センター24施設でC型慢性肝炎患者のIFN・リバビリン併用療法が行われました。対象4,025症例中60歳以上が364例（9%）ありました。60歳以上の364症例と、60歳未満の3,661例で併用療法開始に至るまでの経過が詳しく述べられています（表３）。高齢患者は若年患者と比べて、医師による適応も健康保険業者の指針による適応も4割方低いのですが、治療を望む患者の割合はそれぞれ63%と77%で14％しか差がなかったのです。実際に治療できた症例は60歳以上では10%に止まり、60歳未満（20%）の半分でしかなかったのですが、持続性ウイルス応答はそれぞれ20%と18%で全く遜色がありませんでした。対象を厳格に選択すれば、高齢者でも若年者と同等な治療応答を達成できる好見本であり、表２で見られた高齢者治療成績の極端な差の原因が理解できます。

　ウイルス性要因も重要で、ゲノタイプ1・高ウイルス量（100キロ国際単位/mL以上）以外では治療応答にさほどの違いがみられません（表２の２）。ゲノタイプ別の加齢に伴う応答差は40歳から既に認められ、それ以降は拡大しないことが報告されています（図７）。連続変数である加齢に、特定の年齢で線引きをすることは、所詮できにくいでしょう。歳をとるにつれ同じ年齢でも体力・精神力を含めた実効年齢の個人差がますます大きくなるでしょうし、悪影響因子の影響も強くなるでしょう。年齢区分は、砂丘に線を引くような所作で、悪天候がくれば吹き飛んでしまいますし、しかも高い所ほど影響が強いでしょう。加齢がC型肝炎の薬剤治療応答に及ぼす影響も、対象患者の選択によって治療成績が大きく違い、しかも高齢では若年よりその差が出やすいのでしょう。一律に年齢で括った治療ガイドラインを設定することはもはや不可能で、きめ細かい設定が必要となるでしょう。高齢C型肝炎の症例数では群を抜いて全世界の先頭に立つ日本に背負わされた、重要な課題と思われます。日本では、高齢者のC型肝炎治療成績を向上させるために、いろいろな改善策がとられています。その一例として、HCV遺伝子型が1bで高ウイルス量の高年者C型肝炎患者でも、ペグIFNとリバビリンの治療期間を通常の48週から72週に延長することによって、若年者に匹敵する高い応答率が得られています。

世界一優れた日本のウイルス肝炎対策

　日本はB型慢性肝炎治療の分野でアジアのトップランナーであり、全世界でも先頭を競っています。原因として高いGDPに支えられた医療制度があり、健康保険制度も完備しています。更にまた、社会に潜むウイルス性肝炎患者を肝炎ウイルス検診によって拾い上げ、必要に応じて早期治療を開始し、肝細胞癌を予防する政策が実行されています。その上、肝臓病専門家が深い経験と知恵を絞った厚生労働省研究班によるウイルス性肝疾患の治療ガイドラインが、毎年公布されています（http://www.jsh.or.jp/medical/index.html）。ウイルス肝炎対策の入り口として平成14年度から開始された５カ年計画が平成18年度に終了し、実績が報告されました（図８）。これは立案当初の期待を、遥かに下回る結果でした。検査対象者である40歳から70歳迄の肝発癌ハイリスク集団で、毎年の受診率が極めて低く、合計26%強に止まったのです。しかも5年間で受診率は30%から23％へと直線的に減少を続けています。例えこの計画を5年延長しても74% x 74% = 55%が受診しないだろう、という予測が成立します。「受診せず」が繰り返される可能性があるので、非受診率は更にそれを上回る可能性があります。肝炎ウイルス感染を診断されても専門医を受診する感染者はその一部に止まり、治療を受ける人は更にそれを下回るでしょう。これだけのお膳立てを整えても、ウイルス肝炎対策は一筋縄では行かないようなのです。ウイルス肝炎は肝硬変に進行するまでに自覚症状がないので無理もないかも知れませんが、人の心とそれに支えられた行動がいかに動かし難いかを、つくづく実感させられます。5カ年が終了した区切りの時点で、何が低受診率の原因であったかを追求し、続けるのであれば、広報と受け入れ態勢の充実を図るよう、一層の国家的努力が期待されます。

　拾い上げられたHCV感染者の中で専門医を受診する方の割合は、残念なことにまだ低いのですが、以前はIFN治療に必要な高額治療費が障壁となっていました（図９）。医療費の大半が保険で賄われたとしても、自己負担が月額7万円にも及んでいたのです。2007年の夏に、東京都でインターフェロン助成制度の礎が作られました。所得による違いがありますが、2008年4月からは自己負担が月額1～5万円に減少しました。このように恵まれた日本の肝炎治療は、アジアはもとより世界でも類を見ませんし、こんなに絶好の機会を見逃す手はありません。まだHBVとHCV感染の検査を受けていない方々はなるべく早く検査して、感染が発見されたら必要に応じて日本の優れた治療指針と保険制度をフルに活用されるよう、強くお勧めします。

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