嗜好品が肝細胞癌の発症に及ぼす影響

　嗜好品には、体のためになる物と健康を害する品があります。肝臓に焦点を絞って列挙してみます（表１）。日本人が愛好する緑茶には、抗酸化作用をもつ「カテキン」が含まれ、C型慢性肝炎の進行を阻止します。インドでは、HBV感染頻度が高いのに、肝細胞癌（以下「肝癌」と省略）が異常に少ないことから、カレーに肝癌予防作用がある可能性が考えられています。有効成分はクルクミンで、動物の発癌実験では効果があるようです。これ以外にも嗜好品とは云えませんが、ビタミンCとEには抗酸化作用があるので、肝癌の予防になる筈です。肝臓に悪い嗜好品の代表は飲酒です。北欧の肝硬変と肝癌の殆どがアルコール性であるのに、絶対飲酒量の違いか人種差によるのか、幸いに日本では「お酒を飲んだだけでは、肝癌になりません」と専門家のお墨付きを頂いています。喫煙は肺癌の発症を促進しますが、肝発癌との関係には賛否両論があって、まだ決着を見ていません。最大の強敵は、過食による「メタボ症候群」かもしれません。糖代謝を阻害して糖尿病に至れば、潜因性肝硬変を介して、肝癌発症へと続く転落への道が待っています。

　前置きが長くなりましたが、今回はコーヒーに焦点を合わせてみたいと思います。コーヒーは石油に次ぐ第二の日用品で欧米諸国、特にアメリカで依存度が高いようです。国民の半数以上が、毎日カップ3杯以上のコーヒーを飲んでいます。毎朝ねぼけた脳に活をいれるため、即効性を持つカフェインが欠かせないのです。「世界中で最も普及している薬品」と称されるのも、もっともなことです。社交にも不可欠で「アメリカの潤滑油」とすら云われています。それなのに、医学会はこれ迄コーヒーを冷遇し続けてきました。長い間「コーヒーは心臓に悪い」と言い聞かされてきました。「コレステロールを上昇させ、狭心症・心筋梗塞を促進し血圧を高くする」が主な理由です。一方で、コーヒーの飲用量は増加し続け、北米で１億人が心臓発作の危険にさらされている、と警告する老大家もいるようです。しかしながら、事態は思わぬ方向に転換しています。「コーヒーは肝臓に良い」との主張が徐々に浸透しているのです。

コーヒーの飲用が肝機能に及ぼす影響

　コーヒーが肝機能を良くする、との報告は1980年からありますが、これを目覚ましく進展させたのは、日本での研究によるところが大きかったのです。会社員の定期健康診断、あるいは自衛官の除隊時健康診断でのデータが、シリーズで報告されています。そのため、対象は中高年の男性に限定されます。断面調査が多いのですが、中には追跡調査も含まれています。大阪の会社で、1,464名の事務員に4年間にわたる肝機能追跡調査が行われました。肝細胞が障害を受けると、細胞内にあるトランスアミナーゼ（ALT [GPT]とAST [GOT]）が血液中に逸脱して、濃度が血清1リットル（L）あたり40単位（Unit）以上となります。最初の健康診断でALTまたはASTの上昇、および肝疾患の既往がある人々を除外して、残りの1,221名中1,124名（92.1%）が平均3.7年間追跡されました。全員が35歳から53歳の男性です。三段階に分けた肝機能異常の出現頻度が、毎日のコーヒーの摂取量別に集計されました（図１）。年齢、BMI（肥満指数：体重 [キログラム単位] を身長 [メートル単位] の二乗で割った数字）と飲酒・喫煙量については補正済みです。ALT/ASTの上昇阻止効果から判断されるコーヒーの肝庇護作用には、従量性があって飲む程に効果が大きくなります。コーヒーを毎日3杯以上飲みますと、ALT値が40〜49/Ｌの軽度肝障害（20.0%から7.5% [2.7分の1] へ減少）に比べて、ALT値が60 U/L以上となる高度肝障害（13.5%から2.3% [5.9分の1]）を阻止する効果の方が、大きいことが分かります。

　米国で約13万人の健康保険加入者を対象として、コーヒーの飲用が血清中ALTレベルに及ぼす影響が、毎日のコーヒー摂取カップ数ならびに飲酒量別に調べられました。飲酒量はドリンク数で算定しましたが、1ドリンクはアルコール約12グラムに相当します。ビールですと小瓶またはレギュラー缶（350ミリリットル）を1本、ワインでは150ミリリットル（瓶一本の5分の1）で、ウイスキー・ジンなどの強いお酒では45ミリリットル（瓶一本で16杯とれます）に相当する量です。ALT値を高い順番に並べて、上位5％以内に入る保険加入者の頻度を計算しました。ALT測定値に換算すると、男性では52 U/L以上、女性では31 U/L以上の人々です。コーヒーもお酒も全く飲まない加入者でALT値が高くなる危険率を1として、それがコーヒー飲用によってどの位違ってくるかを、飲酒量（ドリンク数）別に調べたのです（図２）。一日1杯のコーヒー飲用では、飲酒の有無と量に関わりなくALT低下作用は見られません。コーヒーの摂取量が増すにつれてALT高値の危険率が低下します。その程度は飲酒量にも比例し、1日にコーヒーを4杯以上飲み、3ドリンク以上のお酒を飲む人で最大の効果がありました。コーヒーもお酒も全く飲まない人（危険率が１で、比較対象になります）と比べて、0.4（40％）へと低下したのです（危険率＜0.001で有意差があります）。

コーヒーの飲用がγ-GTPに及ぼす影響

　お酒を飲み、肝障害を気にされている方はよくご存じのガンマ・グルタミール・トランスペプチダーゼ（γ-GTP [GGTとも云います]）は、アルコール摂取によって肝細胞で誘発される酵素です。肝硬変の最も鋭敏な指標となって、肝癌でも血清中濃度が上昇します。正常人でも加齢および肥満度と共に上昇します。コーヒーのγ-GTPに対する影響を調べた研究はALT/ASTより遥かに多く、日本からの優れた報告もあります。肝疾患の既往がなく、ALT/ASTが正常（40 U/L以下）な40〜69歳の勤務者12,687名（女性5,289名を含みます）を対象として、断面調査が行われました。コーヒーがγ-GTPに及ぼす影響は肥満指数、喫煙および緑茶の摂取量で補正しました。コーヒーを摂取すると、γ-GTPを低下させる効果が見られたのです。コーヒーの摂取量が増すにつれて、男性でγ-GTPが有意に減少しましたが、女性では減少しませんでした（危険率：男性で< 0.0001に対して女性では0.20）。コーヒーがγ-GTPを低下させる作用は、飲酒をしない人には認めらなかったのですが、飲酒者では酒量が上がるにつれ増強したのです（図３）。飲酒常用者の割合は、男性では78%もあるのに対して女性では24%に止まりました。しかも女性では、1日の飲酒量が男性より遥かに少なかったので（エタノール相当量：男性で14.2対女性で3.1ミリリットル）この結果は性差よりは飲酒の影響による、と結論されています。お酒を飲めば飲む程、コーヒーがγ-GTPを低下させるのであれば、飲兵衛にとって「一大福音」ではないでしょうか。

コーヒー飲用が肝硬変の発症に及ぼす影響

　欧米では日本と大きく違って、肝硬変の大半がアルコールの常用過多によって発症し、B型肝炎ウイルス（HBV）とC型肝炎ウイルス（HCV）の持続感染が原因となる、ウイルス性肝炎が起こす肝硬変は少ないのです。コーヒーの肝庇護作用が飲酒者に限定されるのであれば、肝硬変に対する影響も日本よりは欧米で強いことが察せられます。実際に、コーヒーが肝硬変におよぼす影響の研究報告数も、欧米からの方がずっと多くなっています。

　肝機能異常とは違って、肝硬変への影響を調べるのは一般国民では難しく、病院でのみ可能となります。重症例に焦点を当てるのであれば、入院患者を対象とするのが手っ取り早いでしょう。今では古典となった、1992年迄に北カリフォルニアで行われた研究で、132例の肝硬変症例が10年間追跡されました。飲酒しない人の肝硬変に比べて、飲酒者では肝硬変による入院の危険率が高く、飲酒量が増加するにつれて急激に増加します（図４）。しかし、コーヒー飲用者ではその危険率が減少し、しかも酒量が増すにつれて、コーヒーを飲まない人と比べて格段に低下したのです。コーヒーの肝硬変抑制効果には従量性があって、毎日の飲用量が増えるにつれて予防効果が大きくなります。コーヒーを飲まない人と比べて、肝硬変発症の危険率はコーヒー1杯で0.47、2杯で0.23、3杯で0.21、そして4杯では0.16へと低下します。

コーヒー飲用が肝癌の発症に及ぼす影響

　コーヒーを毎日2杯飲みますと、肝癌発症の危険率が低下しますが、その程度は國によって大きく違います（図５）。地域住民の全体を対象として、コーヒーを飲む人と飲まない人を長年追跡し、両者間で肝癌発症率を比較する集団研究（cohort study）は日本のお家芸です。一方、外国では肝癌患者を出発点として、患者と年齢・性などが釣り合った対照を選んで、その間で発症率を比較する症例・対照研究（case-control study）が主流となっています。一長一短がありますが、集団研究の方が、追跡調査がやりやすいと云われています。危険率が0.74から0.29にわたって減少するので、逆から見た発症率は26%から71%も低下する事になります。総じて、肝癌発症リスクの低下は、日本でヨーロッパより大きいのですが（0.52 [95%信頼区間：0.43〜0.61] 対0.68 [0.58〜0.80]）、これには訳がありそうです。肝機能低下と肝硬変の発症に対するコーヒーの肝庇護作用は、「アルコール性肝硬変患者に限る」とされてきました。欧米の研究が多いのでウイルス性肝疾患の調査が少なく、調べられた場合にも効果はなかった、と報告されています。一方、日本での肝癌の原因は約80%がHCV感染、15%がHBV感染で、アルコール性は僅か数%にすぎません。それなのに日本でも、コーヒーの飲用が肝癌発症リスクを低下させる事実があります。ですから、コーヒーの肝庇護作用はアルコール性肝疾患には限定されずに、あらゆる肝障害に当てはまると考えてよさそうです。その上、コーヒー飲用の発癌抑制効果は、むしろHCV抗体陽性者で抗体陰性者より高い（危険率：0.31対0.75）という結果すらでています。

フィンランドでの国民一人当りの年間コーヒー豆消費量は、11.4キログラムにも及び、イタリア（5.8キロ）とアメリカ（4.1キロ）よりずっと多いのです。しかもフィンランドではHBVとHCVの感染率が低いので（それぞれ0.001%と0.4%）、コーヒーの肝発癌に及ぼす影響を、高い感度で正確に判定することが可能です。20年に及ぶ追跡期間中に、対象60,323名の中で 128例（0.21%）に肝癌が発症しました。肝癌発症の危険率はコーヒーの摂取量に比例して減少しました（図６）。コーヒー1杯当りの発癌抑制効果は、0.77と算出されています。これから計算すると肝癌発症の危険率は、（飲用しない人の危険率を1.00とします）コーヒー2杯では0.59（0.77の二乗 [以下同様]）、3杯で0.46、4杯で0.35そして5杯では0.27へと急激に低下することになります。

コーヒーがもたらす肝庇護作用のメカニズム

　コーヒーの肝機能ならびに肝硬変と肝癌に対する保護作用には、もはや疑う余地がないようです。では一体全体、コーヒーの何が原因となるのでしょうか？　コーヒーに含まれるカフェインは肝細胞で代謝されるので、カフェイン服用後の血中カフェイン動態が、肝機能検査のために使われています。進行した肝疾患症例が多量のコーヒーを摂取できにくいのであれば、見かけ上は「コーヒーに肝障害予防効果がある」と解釈される危険性があります。その場合でも、肝機能が低下するにつれてコーヒーの飲用量が減少する、という結果になるでしょう。しかし、大多数の肝硬変・肝癌患者は代償性で肝機能が保たれていますから、疾患自体のコーヒー代謝に対する影響は少ないでしょう。その上、肝炎患者だけを対象としても、コーヒーを飲む例では飲まない例より肝癌の発症が少なかったので、肝機能低下のためにコーヒー飲用量が減少するメカニズムの可能性は更に低くなりました。

　コーヒーの主成分である、カフェインに肝庇護作用があるとする説は少数派で、「ない」とする考えが主流となっています。コーヒー以外のカフェイン含有飲料（緑茶、紅茶とコーラなど）には効果が全く見られないからです。コーヒーは油脂（カフェストールなど）を含み、これがコレステロール上昇、ひいては冠動脈性心疾患の元凶でした。しかし、コーヒーに含まれる油脂はフィルター紙に100%吸着されるので、日本と北米のように濾過して飲む場合には除去されます。コーヒーに含まれる油脂の影響は、沸騰させ濾過せずに飲む習慣の北欧人に限られます。コーヒーには既知・未知の成分が沢山含まれているので、その中に肝庇護作用を持つ有効因子が存在する可能性はあるでしょう。しかし、医薬品開発の基盤となる動物実験は、これまでに全くと云っていいほど実施されていません。その上、実験に使われるネズミの肝臓では薬剤の代謝がヒトと違うので、得られた結果をヒトに延長することは困難です。コーヒーのALTとγ-GTP低下および肝硬変・肝癌の予防効果は、紆余曲折がありましたが、現在では広く認められています。コーヒーの飲用量が多いほど、そしてアルコールを飲んでいる人ほど、その効果が大きいことが特徴で、これがコーヒー飲用の肝庇護作用を考える上でヒントになりそうです。人体に必要不可欠な成分である、鉄の吸収に光をあてて、この問題を考えてみたいと思います。

　人体は、総量で3〜4グラムの鉄を含んでいます。大部分がヘム蛋白に結合した鉄で、赤い色を発散します。赤血球（ヘモグロビン：鉄として2.5グラムに相当）と筋肉（ミオグロビン：同0.4グラム）が赤く見えるのは、それが原因です。残りの約1グラムはフェリチンに結合して、肝臓を主体とした臓器に貯蔵されています。 生殖年齢にある女性では、生理による失血のために、貯蔵鉄の量が少なくなります。一日に主として皮膚細胞、腸管細胞の剥脱によって失われる鉄は、全体の4グラム中で僅かに1〜2ミリグラム（1グラムの千分の１）で、この量は固定されています。生理がある女性では、鉄の喪失量が２倍以上増加します。鉄の出入バランスは、青年期迄はマイナスですが、加齢と共に過剰となります。女性は男性に比べて体内鉄が不足しますが、閉経後には男性に近づきます。体内の鉄は、不足すれば貧血になりますし、酸化型で三価の鉄イオン（Fe3+）には細胞毒作用があるので、貯蔵鉄が増加すると人体に有害で発癌の原因ともなります。そのため体内鉄の総量は、常に過不足なく正確に維持されなければなりません。排泄量が決まっていますので、ひとえに吸収量が体内鉄の総量を調節しています。食物中の鉄は動物性のヘムに由来するヘム鉄と、植物性で遊離した非ヘム鉄の二種類があります。現在日本でも主流となっている西欧型の食事には、1日量としてヘム鉄が1〜2ミリグラム、非ヘム鉄が10〜15ミリグラム含まれています。摂取量としては非ヘム鉄がヘム鉄より圧倒的に多いのですが、逆に吸収率はヘム鉄のほうが高く、約30％が常に吸収されます。一方、非ヘム鉄の吸収率には2％から45％まで広い幅があるので、非ヘム鉄の吸収が全身の鉄調節に大きく影響しています（図７A）。酸化型になれば細胞に毒作用を及ぼす遊離した非ヘム鉄は、フェリチンが内包して無毒にします。フェリチンは分子量44万の大きな蛋白で、1分子で4,500個もの鉄分子を取り込むことができて、この形で鉄は臓器に貯蔵されています。

　非ヘム鉄の吸収は、食物成分に影響されます(図７B)。血清1ミリリットルあたりのナノグラム数で表示されるフェリチンの血清濃度は、体内の鉄貯蔵量に正比例し、1ナノグラム（1グラムの10億分の一）が貯蔵鉄10ミリグラム（1グラムの千分の一）を反映します。血清フェリチン濃度は、習慣的飲酒で上昇します。貯蔵鉄が増加すると、酸化鉄（Fe3+）による酸化ストレスを介して肝細胞障害を起こし、肝硬変・肝癌発症を引き起こします。アルコールを摂取すると非ヘム鉄の吸収が促進され、その結果として増加した貯蔵鉄が肝障害を増強する仕組みが納得できます。一方、非ヘム鉄の吸収は、コーヒーを主体としたカフェインの摂取で、逆に減少します。ですから、コーヒーに含まれるカフェインが、習慣性飲酒による貯蔵鉄の増加を、非ヘム鉄の吸収阻害によって防いでいる可能性があります。どちらの効果にも飲用量が影響をする従量性がありますので、ひょっとして「アルコールを飲む人ほど、コーヒーが沢山必要」と云うことになるのでしょうか？　カフェインの非ヘム鉄吸収・抑制作用は、カフェインが食事中か食事直後に摂取される場合にだけ発揮されます。コーヒーはこれに該当しますが、食間に飲むことが多い紅茶では作用が弱くなります。紅茶のカフェイン含有量が、コーヒーより格段に低いこともあって、紅茶には非ヘム吸収を抑制する効果が少ないのでしょう。以上の理由で、コーヒーにはカフェインの肝庇護作用があるが、紅茶ではそれが見られないことを、合理的に説明できます。未だ医学的見地から、肝炎患者の治療を目的としてコーヒーを使用する迄には至っていませんが、一般に肝障害を予防する目的で飲むのは、一向に差し支えないでしょうし、特に飲兵衛にとっては有難いでしょう。「過ぎたるは、及ばざるが如し」で、1日2杯くらいが適量かもしれません。

　年配の方々はよくご存じですが、第二次世界大戦が勃発した昭和14年に「一杯のコーヒーから」という題名の歌謡曲が発表されたました。終戦以後にも、霧島　昇の甘い歌声がラジオ放送を通じて街中にあふれていました。21世紀版としては、後半の歌詞が大きく変貌しました。

一杯のコーヒーから
夢の花咲くこともある
肝機能が良くなるだけでなく
肝硬変と肝癌の予防にもなる

　作曲した服部良一は酒好きで「一杯のビールから」というタイトルにしたのですが、作詞した藤浦　洸は下戸だったので、それを「一杯のコーヒーから」に直してしまったそうです。肝臓に有害なアルコールとは違い、コーヒーは肝庇護作用があることが分かってきましたので、彼は「先見の明」をお持ちだったようです。

参考文献

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