ヒト肝炎ウイルス発見の歴史 ー 四大肝炎ウイルスが出揃うまで

　現在ヒトに感染する肝炎ウイルスは五種類知られていて、それぞれA型（HAV）、B型（HBV）、C型（HCV）、D型（HDV）およびE型（HEV）とよばれています。HDVはHBVが同時に感染していないと増殖できない「不完全ウイルス」で、しかも日本には殆ど存在しません。

　肝炎ウイルスの同定はヒトでの感染性と「一度かかったら二度と感染しない」という治癒後の免疫獲得から臨床症例で想定し、次にサル類での感染実験で証明してきました。しかしその実態はウイルスを目で見ることで、やっと実感できたのです。1970年代末からはウイルスの塩基配列を決定できるようになりましたが、それ以前は抗体を使ってウイルス粒子を凝集させ、それを細かい金属製の網ですくって電子顕微鏡で見る、免疫電子顕微鏡がウイルス発見法の全てでした。HBVだけは例外で、1964年にBlumbergがオクタロニー・二重免疫拡散法を使って、ウイルス遺伝子を含まない小型表面抗原（オーストラリア抗原）粒子を発見しました。1970年にDaneが免疫電顕法で、数の上では小型表面抗原粒子の千分の一にも満たないHBV本体の写真を撮影して、以来それがDane粒子と呼ばれています。1973年にはFeinstoneが、流行性肝炎患者の糞便中に、同じく免疫電顕法でHAVを証明しました。

　HAVとHBVの発見は肝炎ウイルスの研究にさらなる発展をもたらしました。HAVでもHBVでもない肝炎ウイルスが、まだ二種類は存在することが明らかになって、本体が不明のままに「非A、非B肝炎ウイルス」とよばれました。一方はHBVと同様にそれを含む血液が輸血や注射などによって、皮膚を突き破って侵入し感染する血液伝播性ウイルスで、1989年にChooが分子生物学的方法でウイルス遺伝子の一部を発見して、HCVと命名されました。しかし免疫電顕法でHCVを目視できるまでには、更に数年を必要としたのです。他方はHAVと同様に感染者の便中に排泄され、経口感染するウイルスでした。後にHEVとよばれることになるのですが、実はこの方がHCVより早く発見されていたのです。

　1983年にモスクワのポリオ・ウイルス性脳炎研究所のBalayanは、中央アジアで飲料水を介して肝炎に集団感染した、急性期の患者糞便からの抽出液を飲んだのち自らの便中に免疫電顕法でHEVを発見しました。そして自分の回復期血清中にこれを凝集させる抗体を証明したのです。しかし、文献データベースにHEVが登場するのは1990年になってからで、これはHCV抗体による感染の診断が一般化した時期と奇しくも一致しています。

　肝炎ウイルスのあらましについては、弊社ホームページに掲載されております『肝炎ウイルス十話』の第二話「五種類ある肝炎ウイルス」をご覧頂ければ幸いです。

肝炎ウイルス関連論文の動向

　日本でのE型肝炎研究は、2002(平成14)年に「E型肝炎で3人死亡」として衝撃的に報道された新聞記事がきっかけとなりました。これを受けて2003年に厚労省が3年計画でE型肝炎研究班を設置し、3年後の2006年にこれが更新され、さらに2009年から2011年度までの延長が決定されました。研究の結果、これまでに明らかになった重要な知見がいろいろあります（表１）。❶から❸までは『肝炎ウイルス十話』の第九話「最近注目されているE型肝炎」でご説明してあります。弊社ホームページに掲載されていますので、併せてご覧頂ければ幸いです。従って今回は、❹と❺ならびに今後明らかにされるべき問題のいくつかに絞ってお話ししたいと思います。

　E型肝炎の研究は日本が中心となって展開し、その結果が広く世界に広まっています。誇らしいその足跡を日本から発表された数々の医学論文でたどることができます（図１）。四大肝炎ウイルスのそろい踏みが開始した1990年以来、過去19年間の英語医学文献・年間発表数が、どのように変遷したかをデータベース上で検索してみました。表題にhepatitisとvirusを含み、キーワードとしてHAV、HBV、HCVあるいはHEVを含む論文の、暦年出版数を調べたのです。血液伝播性のHBVとHCV論文数の方が、糞口感染性のHAVおよびHEV論文数より文字どおり「桁違い」に多いことが分かります。臨床的インパクトの大きさがまるで違うので、当然のことといえます。全世界でHBVは3億5千万人、HCVは1億7千万人に持続感染し、ともに肝細胞癌に至る慢性肝疾患を起こします。血液伝播性肝炎ウイルスでは、やはり期待に応えて1989年に彗星のごとく登場したHCVの躍進ぶりに驚かされます。僅か3年で先行のHBVを追い越して、その後もかなりの差で水をあけています。

　かたや糞口感染性の肝炎ウイルスに目を向けますと、レベルは10分の1以下のささやかな戦いではありますが、後発したHEVの健闘ぶりに驚かされます。HAVと比べて感染者は数分の一以下で、全体としての臨床的意義もずっと少ないのに、です。総数651編のHEV論文で、日本からの発表は94編（14%）もあります。しかも2003年以降は日本からの論文の割合が高く、ほぼ4分の1（24％）のレベルを堅持していて、肝炎の研究分野では、珍しいことです。

Ｅ型肝炎の血清診断

　HEVに感染すると2〜6週の潜伏期を経て、一部の症例で肝炎が発症します。黄疸などの症状のない不顕性感染の方が、数としては遙かに多いのですが。感染のマーカーとなるHEVの遺伝子（RNA）と各種HEV抗体の出現時期とその消長は、人と状況によっても違いますが、総括すると図2のようになります。血中のHEV RNA出現が最も早いのですが、肝炎の症状がでた以降にやがて消失します。便中のHEV RNA排泄は、血中のHEV RNA陽性期間より長く続きます。HEV抗体にはIgG型、IgA型とIgM型の三種類があります。IgG型HEV抗体は、やや遅れて出現しますが、持続期間が長く数年から数十年にわたって検出することができます。IgA抗体は唾液、涙液などの分泌液と腸管にも排出されて、HEV感染を水際で防ぎますが、血中にも出現します。IgM型抗体は出現時期が早く、IgG型抗体よりずっと早く消失するので、最近の、あるいは現行するウイルス感染の診断に使われています。IgG抗体は長く持続するので、検出されても感染が最近おこったか、ずっと以前だったのか判別できないのです。IgA型HEV抗体とIgM型HEV抗体は、ともにIgG型HEV抗体より早く出現しますが、IgA型HEV抗体のほうがIgM型HEV抗体より持続します。

他の感染症にはあまり類を見ませんが、IgA型HEV抗体がE型肝炎を診断できる能力が注目されています。血中のHEV RNAが陽性でE型肝炎が確診された126例と、健常人と、E型以外の急性・慢性ウイルス性肝炎患者を含む対照2,781例では、E型肝炎患者に高率でIgA型とIgM型HEV抗体が検出されます（図３）。僅かながらIgA型抗体の方がIgM型抗体より感度が高く（98.8％対97.5％）、そのうえHEV感染がなくても陽性の結果となってしまう、対照群での偽陽性率も低いのです（0.1％対0.6％）。ですから、どちらか一方を選ぶとすれば、IgA型HEV抗体を測定した方が良いことになります。勿論、できれば両方を測定した方が正確な結果が得られます。E型肝炎患者の96.9％でIgA型とIgM型HEV抗体の両方が陽性ですが、対照ではゼロです。

ＨＥＶ感染規模の把握と経時的変化
日本人全体がどの位の割合でHEVに暴露された経験があるか、を是非知りたいところです。英語では「exposure rate」ですが、適当な訳語がなく過去に累積した感染率と云って良いかもしれません。年齢別のIgG型HEV抗体陽性率が10年間隔で3回測定され、その結果がIgG型A型肝炎ウイルス（HAV）抗体と比較されました（図４）。検体は本州にある7県のボランテイアから得られた感染研の標準・対照1,015血清ですので、過去の日本のHEV感染とHAV感染の動態を正確に反映しているはずです。 　IgG型HEV抗体の陽性率は40代まで緩やかに上昇をつづけ、以後次第に減少して、終生免疫は得られないことを示していますが、20年に亘る3回調査の成績にあまり大きな違いはありません。一方、IgG型HAV抗体・陽性率の年齢別分布はIgG型HEV抗体・陽性率と大きく違っています。いずれの調査でも歳と共に増加を続けますが、その立ち上がりが次第に高年代層へと移行しています。最も近年の1994年の調査では20代以下のHAV抗体陽性者はなく、さかのぼって1960年代から日本でのHAV新規感染がほぼ絶滅したことを示しています。 　衛生環境のたゆまぬ改善に伴って、HAV感染は激減しているのに、HEVの感染規模には殆ど変化がないことが窺えます。この違いは、ヒトだけに感染するHAVと違って、他動物にも感染するHEVによる環境汚染が存続していることにも起因しています。男女別HEV抗体の分布から、1974年には30代から60代の男性での頻度が際立って高いことが分かります（図５）。これを除けば男性が女性より高めですが、20年間の変動はIgG型HAV抗体よりは遥かに少ないと云えます。 　HAV感染が生活水準と衛生環境の改善によって1960年代から激減したことは年齢別のIgG型HAV抗体の経時的変遷から、明らかに見て取れます（図４）。下水道の完備と水洗便所の普及が果たす役割が大きかったに違いありません。しかし、この間にIgG型HEV抗体の総頻度と年齢分布には、さしたる変動が見られないのです。全国規模で初回献血者のIgG型HEV抗体を測定しないと、感染既往の規模を正確に把握できませんが、国民の中で千万人規模のHEV感染既往があると予想できます。一体、何がこの高い感染率を維持しているのでしょうか？　感染者の糞便を介した直接の、あるいは食品と飲用水を介した間接的なヒト・ヒト感染以外の経路が、依然として存在しているのでしょう。全国民が、ほぼ10人に1人の割合で加熱不十分な豚肉あるいは内臓（ホルモン）を摂食した経験があるとは、とても信じられません。他にも、例えばネズミあるいはペット動物などにも感染源が潜んでいるのでしょうか？

　40歳までにIgG型HEV抗体が約15%で陽性になることから（図４）、国民の年間感染率は15 ÷ 40、すなわち約0.4%と算定されます。年間に約50万人（1億2千万人の0.4％）がHEVに感染するので、5年間では合計250万人となります（図６）。HEV RNAが測定されるようになってから5年間の感染症全国集計例は約250例で、急性肝炎が大多数を占めますが、E型劇症肝炎報告例は全数でも20例ほどに過ぎません。従ってHEV感染後の臨床的肝炎発生率は約1万分の1で、劇症肝炎は僅か10万分の1以下に発症する計算となります。見落としと報告漏れがあるので、確率はこれよりやや高くなるでしょうけど。結論として、HEV感染率に比べて、E型肝炎発症率が極端に低いことが予想できます。

日本におけるＨＥＶ感染密度の極端な地域差

　日本赤十字社による血液行政は、いくつかの行政区に分割して行われています（図７）。平成16（2003）年度に全国規模で、献血者に大規模なHEV感染マーカー調査が行われました。年間650万人におよぶ献血者の、全例を検査することはできません。そこで急性HEV感染の確率が高いであろう、肝機能に異常がある献血者だけを対照にしました。ALT（GPTとも云います）の価が200単位を超える献血者1,389名でのHEV感染マーカー頻度には、驚くべき地域差がありました。北海道で断然高く、東北地方がそれに次いでいます。北海道のHEV感染頻度は関東の4倍近くあり、中部から西の10倍ほどもあります。IgM型HEV抗体の地域分布も、HEV RNAとよく似ていて、やはり北海道で一番頻度が高いのです。IgG型HEV抗体の地域分布は、HEV RNAおよびIgM型HEV抗体の分布とかなり違います。これは、IgG型HEV抗体だけが他のHEV感染マーカーと比べて、ずっと長く持続するためです（図２をご覧下さい）。東京近辺の方が大阪周辺とくらべてHEV RNA頻度が3倍も高いことも注目されます(1.2％対0.4%)。原因として、北海道からの移住人口かブタ肉摂取量の違い、あるいはその両方があるのではないか、と考えられます。大阪周辺では肉と云えば牛肉のことで、ブタ肉で作った「肉じゃが」など論外だそうですから。

　この結果から直ちに「輸血にはHEV感染の危険がある」と早とちりしてはなりません。献血時には必ずALT検査が行われ、60単位を超える場合には患者に輸血されることはありません。ですから、ALTが200単位を超える献血が受血者にHEVを感染させる余地はありません。更にまた、ALTが200単位を超える献血の割合は全体の2％程度ですから、図７での数字が全て国民では50分の1に減少します。献血者の全数検査を行った結果では、頻度の高い北海道でもHEV RNA陽性率が9,848人あたり1人ですから、道民の感染頻度は0.01％の低さになります。

　献血者の経時的検査によって、日本でのHEV感染の動向を察知することができます（図８）。1995年以来、ALTが200単位を超える献血者のHEV RNAの頻度が2倍以上増加しています。そして驚くべきことに、それ以来10年間以上にわたってALTが高値である献血者のHEV感染率は、3%を超え続けているのです。この結果から、一般社会へのHEV浸透は一向に衰えをみせていないことが、よく分かります。

　輸血を介したHEV感染に受血者の責任はありません。これは医療に伴う国家の責任であろう、との見地に立って2003年からHEV感染が多発する北海道で核酸増幅法（NAT）による献血のスクリーニングが開始されました。しかし感染率が低いので、輸血後のE型肝炎をたった1例予防するためにも、1万人以上の献血者を検査してHEV RNA陽性ドナーを除外することが必要になります。NATスクリーニング以前にも輸血後HEV感染が5例発見されましたが、受血者に劇症肝炎は発症していないので、死亡例はありません。これは、確率の上からも、十分に納得できる結果です。

Ｅ型肝炎が重症化し持続しやすい状況
日本でHEV感染が蔓延しているようですが、死亡に至る重症化は殆どありません。世界的にも、E型肝炎患者の死亡率は0.1％〜1％止まりと考えられています。しかし、これには例外があります。インドの急性肝炎に罹患した妊婦で、HEV感染がある133例とHEV感染がない88例（このうち82%がB型急性肝炎です）の間で劇症肝炎の発症と死亡率が比較されました(図９)。妊婦がHEVに感染すると、特に妊娠後期では肝炎が重症化します。E型急性肝炎がある妊婦では、E型以外の急性肝炎に罹患した妊婦と比べて劇症肝炎の頻度（55％対20％で約3倍）と死亡率が大幅に高くなります（41％対7％で約6倍）。この報告ではとりわけ劇症肝炎発症率が高いのですが、一般に妊娠後期（第三の三半期）でE型肝炎に罹患すると、劇症肝炎が15％〜25％に発症すると云われています。胎児に対する母体の免疫反応によって流産しないように、妊婦は免疫反応が低下します。そのために妊婦が感染症に罹患すると、病原体の増殖が盛んになり症状が重くなりますので、HEV感染もその一例と考えられます。しかし、日本ではHEV感染による妊婦の劇症肝炎発症はごく稀です。その一因として、あとでお話しするようにHEVゲノタイプ(遺伝子型)の違いがあるかもしれません。免疫反応の低下があると、HEV感染が重症化する例としてHEVとHIV感染との共感染患者があります。また最近、移植患者でHEV感染が持続することが注目されています。移植片の拒絶反応を予防するために、強力な免疫抑制療法が行われるためです。HEV感染がそれぞれ8年間と5年間も持続した、2例の肝移植患者が報告されています。
健常人ではHEV感染が重篤な肝障害を起こすことは稀ですが、肝臓に病変がある患者にHEVが感染すると相乗作用のために肝機能が悪化します。典型的な例がインドの肝硬変患者で報告されています(図10)。HEV感染に罹患した肝硬変患者では、HEV感染がない肝硬変患者と比べて、肝不全の兆候である肝性脳症（60％対25％で2倍以上）と死亡率が非常に高くなります（70％対30％で、同じく2倍以上）。肝硬変までいかなくても、B型とC型慢性肝炎患者および脂肪肝患者でもHEV感染が肝障害を促進する可能性があり、症例報告も増加しています。

ＨＥＶゲノタイプ（遺伝子型）がＥ型肝炎の重症化に及ぼす影響
HEVは約7,200の塩基（アデニン [A]、グアニン [G]、チミン [T] とシトシン [C]）が構成するRNAウイルスです。互いに塩基配列が15％以上違う4種類のゲノタイプがあって、それぞれ１型、２型、３型および４型と命名されています（表２）。これらHEVゲノタイプの分布には、世界的な地域差があります。１型は広く全世界に分布していますが、日本にはありません。少数派の２型は初めメキシコで発見され、アフリカにもあることが分かりました。３型は１型のように世界中に広く分布し、日本でも高頻度に認められます。４型は日本に特徴的なゲノタイプで、今のところ他の国々では見られていません。
ゲノタイプが肝炎重症度に及ぼす影響が注目されています（表３）。E型肝炎患者の中で、ゲノタイプ4感染症例はゲノタイプ3感染症例と比べて黄疸の原因となるビリルビンと、肝機能を表すALTとAST（GOTとも云います）の価が高くなります。その結果として、ゲノタイプ３感染症例には見られない重症肝炎と劇症肝炎の頻度が高くなります。インドで劇症化するE型肝炎妊婦は、殆ど全てゲノタイプ１型のHEVに感染しています。１型は日本に存在しないので、日本でE型肝炎に罹患した妊婦が劇症化しないのは、ゲノタイプの違いが原因なのかもしれません。

日本に蔓延するＨＥＶ感染の原因と感染防止対策

　日本ではブタが最大のHEV感染源となり、「HEVの貯蔵所（reservoir）」と考えられています（『肝炎ウイルス十話』の「第九話」をご覧下さい）。豚舎のブタは4ヶ月齢までに全頭がHEVに感染しますが、出荷される6ヶ月齢までには全て血中のHEV RNAが陰性となり、IgG型HEV抗体が100％陽性になるので、市販のブタ肉にはHEV感染の危険はないと考えられてきました。ところがHEVが増殖していた肝臓では、そうでないらしいのです（図11）。日本のスーパーでたやすく入手できるパックされた生ブタ肝臓から核酸を抽出して、ポリメラーゼ鎖増幅反応（PCR）を使ってHEV RNAの検査が行われました。驚くべきことに、1.9％ものパックでHEV RNAが検出され、塩基配列がヒトHEVと一致しました。同様にインドの生ブタ肝臓パックでも、0.8％がHEV RNA陽性でした。そして米国でのHEV RNA陽性率は、何と11.0％にも及んだのです。米国では日本と違って5ヶ月齢のブタが出荷されるので、それだけ陽性頻度が高かったのかもしれません。米国の生ブタ肝臓から抽出したHEVをSPF（specific pathogen free）無菌ブタに接種したところ血中にHEV RNAが出現したので、市販ブタ肝臓のHEV感染性が証明されました。ブタ以外にも市販の食料品で、シジミのパック32個の中で2パック（6％）にもHEV RNAが検出されています。幸いシジミは生食しませんので感染源となる可能性は少ないですが、身近にあるHEVの危険性を象徴しています。

　世界的な規模で一部の生ブタ内臓は感染性があるHEVによって汚染されている、と考えて間違いなさそうです。これがIgG型HEV抗体頻度にみられる、国民の高いHEVの感染率の一部を支えているのかもしれません。HEVはブタの腸でも増殖するので、肝臓以外の内臓にも感染性がある可能性があります。焼肉店で、ブタの内臓にしっかり火を通してから食べることが必要なことは云うまでもありません。その上に、生ブタ内臓をつまんだ箸（又はトング）で、十分に火を通した焼き肉（又は内臓）、サラダとご飯を口に運ぶ行為にすら危険が伴います。これは焼肉店に限ったことではありません。主婦が家庭でブタ内臓を調理するときに使用した包丁とまな板は勿論のこと、内臓に触れた手も十分に洗浄・消毒してから直接口に入る生もの(サラダ、果物など)を調理しないと、HEVの「持ち込み（carry over）」の危険性があります。食べる方も、十分に手を洗ってから食事をすることが予防につながります。インフルエンザ感染の予防にも繋がるこういった基本的な衛生維持を徹底することで、全国規模のHEV感染を予防し、IgG型HEV抗体の陽性率を低下させることができるはずです。これが潜伏期にあるHEVに感染した献血者をも減少させ、輸血後HEV感染の根絶に導くでしょう。

ＨＥＶ感染の免疫予防（Ｅ型肝炎ワクチン）

　HEVにはゲノタイプが4種類ありますが、血清型は1種類だけです。ですから、HBVの感染を予防するB型肝炎ワクチンと同様に、あらゆるゲノタイプのHEV感染を予防できるワクチンの開発が可能です。実際にHEVのカプシド（ウイルス核）タンパクの一部を再現した組換え型のE型肝炎ワクチンが開発され、外国の海外派遣兵士で効果が証明されています。ワクチンを、とりあえずHEV感染の危険集団である医療従事者、海外渡航者、妊婦、HBVとHCVならびにHIV感染患者に接種することは正しい選択といえそうです。しかし、HEVの自然感染後でもHAVと違って中和抗体が長続きしないことは、年齢別のIgG型HEV抗体の頻度からも明らかです（図４をご覧下さい）。実際にインドでは、HEVの再感染例も報告されています。従って、定期的にE型ワクチンを接種する必要性が出てくるかもしれません。

　日本では、そして世界でも2004年からHEVの研究が急速に進歩して、沢山の新しい事実が明らかになりました。それと同時にHEVの神秘性が浮かび上がり、謎は深まるばかりです。何よりもHEV感染後の経過（自然史）を、老若・健常人と様々な危険集団で把握することが必要です。そのために、HEV RNAよりは簡単で安価なHEV抗体の測定法が早急に普及することが望まれます。

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平成17年度　厚生労働科学研究費補助金「E型班」総括研究報告書